Thèse Impact de la Restauration de l'Arginine sur l'Immunité Humorale Post-Sepsis H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Rennes École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer Direction de la thèse : Jean-Marc TADIE Date limite de candidature : 2026-05-28T00:00:00 Le sepsis est une infection sévère provoquant une immunodépression prolongée, qui réduit l'efficacité vaccinale et augmente la vulnérabilité aux infections secondaires. Cette immunosuppression est souvent liée à la déplétion de certains métabolites. Nous émettons l'hypothèse que la restauration d'un acide aminé clé peut renforcer le métabolisme, l'état épigénétique et les fonctions des lymphocytes T et B, tant lors de l'infection primaire que lors d'une vaccination ultérieure. Ce projet vise à étudier la différenciation et la polarisation fonctionnelle des lymphocytes B et T aux phases précoces et tardives du sepsis dans un modèle murin préclinique, en fonction de la disponibilité de cet acide aminé. Le métabolisme cellulaire, l'épigénétique et la transcriptomique des lymphocytes seront analysés à différentes échelles, incluant la résolution unicellulaire et spatiale.
Nous évaluerons si la restauration de l'acide aminé réduit l'immunosuppression et améliore la réponse vaccinale post-sepsis. Les résultats fourniront des données immunologiques essentielles et permettront de soutenir un essai clinique visant à restaurer la fonction immunitaire après choc septique, contribuant ainsi à prévenir les infections secondaires et à réduire la surmortalité observée après un épisode infectieux grave .
Ce projet est financé dans le cadre d'un programme collaboratif de l'ANR (2026-2029) et repose sur une collaboration étroite avec Rafael Arguello (Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy, CIML, Marseille), spécialiste de l'étude du métabolisme cellulaire à l'échelle de la cellule unique. Il est notamment l'inventeur des méthodes SCENITH, Epic-SCENITH et spatial-SCENITH, permettant le profilage fonctionnel du métabolisme énergétique à résolution unicellulaire. Cette collaboration apportera une expertise méthodologique clé pour l'analyse métabolique des cellules immunitaires dans le contexte du sepsis.
L'objectif de ce projet est de montrer que l'immunosuppression induite par le sepsis réduit la réponse vaccinale en modifiant le métabolisme des lymphocytes T et B, en lien avec une disponibilité diminuée en arginine. Nous supposons que l'arginine régule directement le métabolisme de ces lymphocytes, influençant leur fonction et leur devenir cellulaire. Cette régulation pourrait affecter le homing, la mobilité et les interactions des lymphocytes, ainsi que la formation des centres germinatifs, indispensables à la production d'anticorps à haute affinité et à changement de classe. La restauration des niveaux d'arginine pendant le sepsis pourrait donc améliorer les réponses T et B aux vaccinations ultérieures. Les questions posées sont : (i) comment le sepsis altère-t-il le métabolisme des lymphocytes et leur fonction ? (ii) La restauration de l'arginine peut-elle rétablir la réponse immunitaire et la formation des centres germinatifs ? (iii) Ces effets peuvent-ils améliorer l'efficacité vaccinale après sepsis ?

L'Organisation mondiale de la Santé a souligné l'urgence d'améliorer la prévention, le diagnostic et la prise en charge du sepsis. Ce syndrome entraîne une immunosuppression favorisant infections nosocomiales, dysfonctionnements organiques persistants et mortalité tardive, ainsi que des effets à long terme responsables de réhospitalisations. Des études récentes ont montré que les altérations des lymphocytes B et T constituent des cibles prometteuses pour réduire cette mortalité. Le sepsis et ses complications imposent un lourd fardeau sanitaire et économique, avec des coûts indirects parfois supérieurs à ceux des maladies cardiovasculaires ou des AVC. Notre projet vise à restaurer la fonction immunitaire, prévenir de nouveaux épisodes de sepsis et améliorer la survie à long terme chez une population vulnérable, contribuant ainsi à diminuer le fardeau sanitaire et économique associé.